近日，上海科技大学物质科学与技术学院研究员杨晓瑜课题组在不对称有机催化领域取得重要突破，成功实现了轴手性螺烷与亚烷基环烷烃的统一催化不对称合成。该研究成果已于今日在线发表于国际顶级学术期刊《美国化学会志》(Journal of the American Chemical Society)。团队博士后姜倩雯为本文第一作者，杨晓瑜教授和周庆海教授为共同通讯作者。
图 1. 催化不对称合成轴手性螺烷和亚烷基环烷烃
在平面手性、轴手性与螺手性等先进手性领域，轴手性分子是手性化学中的核心结构之一。除了具有代表性的大轴手性双螺环及联芳基螺环，亚烷基环烷烃和螺烷的轴手性结构具有显著的结构特征和药物发现潜力。然而，由于空间位阻较大，这两类手性分子的合成一直以来都是研究的重点和难点。
例如，在平面手性螺烷中，其立体中心（α位）与烯烃末端连接两个不同的取代基位置（ε位）之间的距离长达4.16 Å；而在分子构型更为紧凑的轴手性螺 [3.5] 壬烷中，由于联己烷环内部的双环结构限制，轴两端决定立体中心的两个位点之间虽然存在显著的拥挤情况，但距离仍然约为5.01 Å。如此大的空间距离通常很难随着共价连接的重组步骤协同产生精准控制。
杨晓瑜课题组长期致力于探索利用手性磷酸催化剂合成具有新颖手性元素分子的方法。针对轴手性螺烷与亚烷基环烷烃两类目标的合成问题，该团队提出了一种基于手性磷酸催化的统一有机催化不对称还原胺化策略。
通过精细调控手性磷酸催化剂的3,3' -芳基取代基，实现了多种降维操作对远端取代基的有效识别，成功完成了这两大类轴手性骨架的直接不对称合成。图 1 展示了该策略在底物适用性方面展现出的良好普适性，不仅能实现轴手性螺烷与亚烷基环烷烃的不对称合成，还可以用于构建含两个轴手性单元的双轴结构，并通过衍生化策略实现三轴螺烷的不对称合成。此外，团队还对轴手性产物进行了多种后期衍生化实验，并在反应过程中检验了手性纯度，结果显示轴手性环烷烃骨架在药物化学和手性分子设计中展现出广阔的应用前景。
机理研究方面，团队通过与上海师范大学数理生化与计算机科学学院周庆海教授合作，利用计算化学手段揭示了其高选择性的来源（图 1c）。计算结果表明，催化剂/底物复合物中能够构建多重非共价相互作用（包括C–H···π相互作用以及空间排斥调控等）。
这些相互作用共同稳定有利过渡态，同时抬高不利过渡态的能量，从而实现精准的远程立体诱导。专家评估认为，该研究的作者和杨晓瑜研究员的工作方法具有重要的科学意义和实用价值。
最终学术成果参考
论文标题：Unified Organocatalytic Enantioselective Approach to Axially Chiral Spiranes and Alkylidenecycloalkanes
论文链接：
https://pubs.acs.org/doi/10.1021/jacs.6c06853